Tesamorelina to jedyny analog hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH), jaki kiedykolwiek został zatwierdzony przez FDA do stosowania u ludzi. Dopuszczona w 2010 roku pod nazwą handlową Egrifta, pobudza przysadkę do uwalniania endogennego hormonu wzrostu w fizjologicznym, pulsacyjnym wzorcu, zamiast zalewać organizm egzogennym ludzkim hormonem wzrostu (HGH). Społeczność naukowa bada ten związek nadal, dwie dekady po jego odkryciu, a niniejszy przewodnik zbiera dowody kliniczne, obliczenia rekonstytucji, protokół podawania podskórnego i dane porównawcze potrzebne do pracy z tesamoreliną do celów badawczych.
Grupa docelowa tego artykułu jest celowo wąska: badacze, klinicyści i osoby zainteresowane nauką o peptydach, które już rozumieją wstrzyknięcia podskórne, przeliczanie miligramów na jednostki międzynarodowe (IU) oraz status regulacyjny peptydów eksperymentalnych. Każda sekcja zakłada tę wiedzę podstawową. Jeśli dopiero zaczynasz pracę z peptydami, nasz przewodnik po dawkowaniu selanku i przewodnik po dawkowaniu semaksu omawiają podstawowe zasady postępowania z fiolkami i projektowania protokołów badawczych.
Czym jest tesamorelina?
Tesamorelina (kod badawczy TH9507, nazwa handlowa Egrifta) to syntetyczny, 44-aminokwasowy analog ludzkiego hormonu uwalniającego hormon wzrostu, czyli hGHRH(1-44). Jej charakterystyczną cechą strukturalną jest modyfikacja N-końcowa kwasem trans-3-heksenowym, krótkim nienasyconym kwasem tłuszczowym dołączonym do końca aminowego, który chroni peptyd przed szybką degradacją enzymatyczną przez dipeptydylopeptydazę IV (DPP-IV). Natywny GHRH ma okres półtrwania w osoczu wynoszący zaledwie kilka minut, ponieważ DPP-IV odcina pierwsze dwie reszty natychmiast po kontakcie. Osłonka heksenoilowa mniej więcej trzykrotnie wydłuża utrzymywanie się tesamoreliny w osoczu, nie zmieniając jej profilu wiązania z receptorem.
Masa cząsteczkowa wynosi około 5135,9 Da, numer Chemical Abstracts Service to CAS 218949-48-5, a sekwencja aminokwasowa odpowiada natywnemu GHRH(1-44): H-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2, z grupą trans-3-heksenoilową na N-końcowej reszcie.
Związek został opracowany przez kanadyjską firmę biotechnologiczną Theratechnologies i uzyskał zatwierdzenie FDA 10 listopada 2010 roku w celu zmniejszenia nadmiaru trzewnej tkanki tłuszczowej (VAT) u pacjentów zakażonych HIV z lipodystrofią. Europejska Agencja Leków wydała scentralizowane pozwolenie w lipcu 2011 roku, jednak pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostało wycofane na wniosek podmiotu odpowiedzialnego w 2014 roku z przyczyn handlowych (nie ze względów bezpieczeństwa). Egrifta pozostaje pierwszym i jedynym analogiem GHRH zatwierdzonym przez FDA, a lipodystrofia związana z HIV pozostaje jej jedynym zatwierdzonym wskazaniem na świecie.
Poza tym oznakowanym wskazaniem tesamorelinę badano w przypadku somatopauzy związanej z wiekiem, niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), łagodnych zaburzeń poznawczych i zespołu metabolicznego. Żadne z tych zastosowań badawczych nie jest zatwierdzone. Niniejszy artykuł traktuje tesamorelinę wyłącznie jako związek badawczy.
Mechanizm działania
Tesamorelina jest selektywnym agonistą receptora GHRH (GHRHR), receptora sprzężonego z białkiem G klasy B, występującego głównie na komórkach somatotropowych przedniego płata przysadki. Wiązanie aktywuje cyklazę adenylanową poprzez sprzężenie z podjednostką Gs alfa, podnosi wewnątrzkomórkowy cykliczny AMP i uruchamia uwalnianie zmagazynowanego hormonu wzrostu (GH) z ziarnistości wydzielniczych. Uwolniony GH działa następnie ogólnoustrojowo, przede wszystkim na hepatocyty, gdzie indukuje syntezę insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) poprzez szlak sygnałowy JAK2 / STAT5.
Ponieważ tesamorelina działa powyżej przysadki, a nie zastępuje GH bezpośrednio, powstały profil GH zachowuje naturalne ujemne sprzężenie zwrotne organizmu. Napięcie somatostatyny, rytm snu i czuwania oraz sygnały metaboliczne (glukoza, wolne kwasy tłuszczowe) nadal modulują amplitudę i częstość pulsów GH. Konsekwencją kliniczną jest wzrost IGF-1, który u osób właściwie dawkowanych pozostaje w fizjologicznym zakresie referencyjnym odpowiednim dla wieku, w przeciwieństwie do ponadfizjologicznych poziomów IGF-1 często obserwowanych po podaniu egzogennego HGH.
W programie fazy 3 firmy Theratechnologies głównym efektem farmakodynamicznym codziennej dawki 2 mg tesamoreliny była selektywna redukcja trzewnej tkanki tłuszczowej. W ciągu 26 tygodni leczeni pacjenci z lipodystrofią w przebiegu HIV tracili średnio od 15 do 18 procent VAT, z jednoczesną poprawą stężenia trójglicerydów, cholesterolu całkowitego oraz stosunku adiponektyny do leptyny. Podskórna tkanka tłuszczowa i masa beztłuszczowa pozostawały zachowane lub nieznacznie się poprawiały.
Dlaczego pulsacyjne uwalnianie GH jest skuteczniejsze niż dawkowanie ponadfizjologiczne
Egzogenny HGH podnosi krążący GH w płaskim, niepulsacyjnym wzorcu, do którego przetwarzania organizm nie został wykształcony. Przewlekła płaska ekspozycja na GH wysyca wątrobową produkcję IGF-1, odczula receptory GH na obwodzie i prowadzi do zatrzymania wody, zespołu cieśni nadgarstka i insulinooporności częściej niż sygnalizacja pulsacyjna. Tesamorelina przywraca naturalną architekturę pulsów: ostre szczyty jedną do trzech godzin po wstrzyknięciu, bazowe doliny pomiędzy nimi oraz łączną 24-godzinną ekspozycję na GH, która mieści się w górnej części zdrowego zakresu fizjologicznego, a nie powyżej niego. Ten wzorzec jest uzasadnieniem stosunkowo łagodnego profilu działań niepożądanych tego związku w badaniach kontrolowanych.
Farmakokinetyka i okres półtrwania
Po wstrzyknięciu podskórnym 2 mg w powłoki brzuszne tesamorelina osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 15 minut, a okres półtrwania eliminacji peptydu macierzystego z osocza wynosi około 26 do 38 minut, w zależności od składu ciała i miejsca wstrzyknięcia. Krótki okres półtrwania w krążeniu jest zamierzony. Do wyzwolenia uwolnienia wcześniej wytworzonego GH z komórek somatotropowych wystarcza pojedyncza ostra ekspozycja, a efekty dalsze utrzymują się długo po usunięciu samego peptydu.
Kaskada farmakodynamiczna jest znacznie dłuższa niż farmakokinetyczna. GH osiąga szczyt w krążeniu ogólnym około jednej do dwóch godzin po wstrzyknięciu. Następnie narasta wątrobowa synteza IGF-1, a podwyższone stężenia krążącego IGF-1 są mierzalne 12 do 24 godzin po pojedynczej dawce, przy czym stan stacjonarny osiągany jest po około 14 dniach codziennego dawkowania. Efekt redystrybucji tłuszczu w obrębie trzewnej tkanki tłuszczowej staje się wykrywalny w tomografii komputerowej jamy brzusznej po około 8 tygodniach i osiąga plateau między 26 a 52 tygodniem ciągłego podawania.
Tesamorelina jest katabolizowana przez standardową aktywność peptydaz do nieaktywnych fragmentów aminokwasowych. Nie występuje interakcja z CYP450, nie ma istotnego wydalania nerkowego niezmienionego peptydu ani kumulacji przy codziennym dawkowaniu.
Dowody z badań
Kluczowe dowody skuteczności pochodzą z dwóch identycznie zaprojektowanych, randomizowanych badań fazy 3 z kontrolą placebo, przeprowadzonych przez Theratechnologies i opisanych przez Juliana Falutza i współpracowników w New England Journal of Medicine w 2007 roku (Falutz et al., NEJM 357:2359-2370). Łącznie 816 pacjentów z lipodystrofią w przebiegu HIV otrzymywało przez 26 tygodni albo 2 mg tesamoreliny SC codziennie, albo placebo. W ramieniu leczonym uzyskano średnią redukcję trzewnej tkanki tłuszczowej o 18 procent, wobec niewielkiego wzrostu w grupie placebo, ze statystycznie istotną poprawą stężenia trójglicerydów (minus 50 mg/dL), cholesterolu całkowitego oraz postrzegania obrazu ciała zgłaszanego przez pacjentów. Zdarzenia niepożądane były łagodne i odwracalne. Badania te stały się podstawą zatwierdzenia FDA w 2010 roku.
Kolejne otwarte badanie przedłużone, opublikowane przez Stevena Grinspoona i współpracowników w 2010 i 2012 roku, potwierdziło, że redukcja VAT utrzymywała się podczas 52 tygodni ciągłego dawkowania, a pacjenci, którzy w 26. tygodniu przeszli z placebo na substancję czynną, do 52. tygodnia dogonili pierwotne ramię leczone. Odstawienie cofało korzyść w ciągu sześciu miesięcy, co dowodzi, że tesamorelina nie leczy lipodystrofii. Ona nią zarządza.
Poza zatwierdzonym wskazaniem najciekawszy sygnał pochodził z badania Baker et al. z 2012 roku w Archives of Neurology, w którym testowano tesamorelinę u osób starszych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi i bez nich. Dwadzieścia tygodni codziennego stosowania tesamoreliny przyniosło statystycznie istotną poprawę funkcji wykonawczych, pamięci słownej i pamięci operacyjnej, której towarzyszyły zmiany stężeń neuroprzekaźników w płynie mózgowo-rdzeniowym. Późniejsze prace z użyciem spektroskopii MRI, prowadzone przez tę samą grupę, udokumentowały korzystne zmiany w stosunkach metabolitów mózgowych. Wyniki te pozostają eksploracyjne, ale podtrzymały zainteresowanie badaczy agonizmem GHRH jako mechanizmem wspierającym funkcje poznawcze.
Dodatkowe prace dotyczyły tesamoreliny w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby, gdzie randomizowane badanie Stanley et al. z 2019 roku z udziałem dorosłych z HIV i NAFLD wykazało istotne zmniejszenie frakcji tłuszczu w wątrobie w badaniu MRI. Badania inicjowane przez badaczy dotyczące otyłości brzusznej w populacjach bez HIV, zespołu stresu pourazowego i związanego z wiekiem pogorszenia metabolizmu są w toku lub zostały opublikowane na małych kohortach, a żadne z nich nie doprowadziło do zatwierdzenia rozszerzenia wskazania.
Badawcze protokoły dawkowania
Dawką zwalidowaną klinicznie jest 2 mg tesamoreliny podskórnie raz na dobę. Jest to dawka badana we wszystkich badaniach rejestracyjnych FDA oraz dawka przyjęta w długoterminowych pracach przedłużonych. Protokoły badawcze w populacjach bez HIV stosowały tę samą wartość referencyjną 2 mg na dobę, a niewielka liczba eksploracyjnych projektów testowała 1 mg na dobę u osób o mniejszej masie ciała lub w razie obaw dotyczących przekroczeń stężenia IGF-1.
Zwiększanie dawki powyżej 2 mg na dobę nie ma podstaw dowodowych. Dawki 3 do 4 mg próbowano we wczesnych pracach fazy 1, jednak powodowały one nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych (obrzęki, bóle stawów, nietolerancja glukozy) bez dodatkowej skuteczności. Populacja receptorów GHRH na komórkach somatotropowych wydaje się ulegać wysyceniu w pobliżu 2 mg, po czym dalsze zwiększanie dawki nie zwiększa już proporcjonalnie amplitudy pulsu GH.
Typowy cykl badawczy obejmuje 12 do 26 tygodni ciągłego codziennego dawkowania, po którym następuje okres wymywania trwający co najmniej 8 tygodni. Cykliczne stosowanie, a nie całoroczne dawkowanie, jest normą w warunkach badawczych poza wskazaniem rejestracyjnym, ponieważ przedłużone codzienne podawanie może stopniowo osłabiać amplitudę pulsów GH na skutek desensytyzacji receptorów, a korzyści lipolityczne i poznawcze osiągają plateau na długo przed 52. tygodniem.
W razie pominięcia dawki protokoły badawcze zazwyczaj nakazują uczestnikom opuścić ten dzień, zamiast podwajać dawkę następnego dnia. Ponieważ efekt farmakodynamiczny utrzymuje się 24 do 48 godzin, pojedyncza pominięta dawka ma znikomy wpływ na stan stacjonarny IGF-1.
Dlaczego preferowane jest dawkowanie przed snem
Endogenne wydzielanie GH u zdrowych dorosłych jest ściśle związane z architekturą snu, a największy spontaniczny puls występuje w ciągu pierwszych 60 do 90 minut snu wolnofalowego. Podanie tesamoreliny około 30 minut przed snem synchronizuje wyzwolony egzogennie puls GH z tym naturalnym oknem, wzmacniając własny sygnał organizmu zamiast z nim konkurować. Dawkowanie w ciągu dnia również wywołuje szczyt GH, ale jest on częściowo stłumiony przez toniczną somatostatynę, krążącą glukozę i przepływy aminokwasów z posiłków. Pusty żołądek w chwili wstrzyknięcia (bez jedzenia przez dwie godziny wcześniej, zwłaszcza węglowodanów) mierzalnie zwiększa wielkość odpowiedzi GH.
Rekonstytucja i podawanie podskórne
Tesamorelina jest dostarczana jako jałowy liofilizowany proszek w bursztynowych fiolkach szklanych o zawartości peptydu 10 mg lub 20 mg, napełnionych w atmosferze azotu. Rozpuszczalnikiem do rekonstytucji jest woda bakteriostatyczna do wstrzykiwań (woda BAC), roztwór wodny zawierający 0,9 procent alkoholu benzylowego jako konserwantu. Alkohol benzylowy wydłuża okres użyteczności zrekonstytuowanego roztworu do około 14 dni w temperaturze od 2 do 8 stopni Celsjusza.
Dla fiolki 10 mg standardowe warianty rekonstytucji są następujące:
10 mg + 1 mL wody BAC daje stężenie 10 mg/mL, czyli równoważnie 10000 mcg/mL. Na strzykawce insulinowej U100 (gdzie 100 IU odpowiada 1 mL) dawka 2 mg odpowiada 0,2 mL, co na skali U100 odczytuje się jako 20 IU. Obliczenie: 2 mg podzielone przez 10 mg/mL równa się 0,2 mL równa się 20 IU.
10 mg + 2 mL wody BAC daje stężenie 5 mg/mL, czyli 5000 mcg/mL. Dawka 2 mg odpowiada 0,4 mL, co na skali U100 odczytuje się jako 40 IU. Obliczenie: 2 mg podzielone przez 5 mg/mL równa się 0,4 mL równa się 40 IU.
Rekonstytucja w 2 mL jest zazwyczaj preferowana przez badaczy, ponieważ większa objętość wstrzyknięcia zmniejsza ryzyko błędu dawkowania, rozkłada depot na nieco szerszym obszarze podskórnym, a kreska 40 IU leży w dobrze podziałkowanej środkowej części skali U100. Rekonstytucja w 1 mL zagęszcza roztwór i jest przydatna, gdy problemem jest dyskomfort wstrzyknięcia przy większych objętościach.
Przed rekonstytucją fiolka liofilizatu musi być przechowywana w temperaturze od 2 do 8 stopni Celsjusza w oryginalnym opakowaniu, chroniona przed światłem, od momentu otrzymania do wstrzyknięcia. Po rekonstytucji roztwór należy przechowywać w lodówce w tej samej temperaturze od 2 do 8 stopni Celsjusza i wyrzucić po 14 dniach, niezależnie od pozornej przejrzystości. Nigdy nie zamrażać roztworu, nigdy nie wstrząsać fiolką podczas rekonstytucji i nigdy nie używać fiolki, w której widoczne są cząstki, zmętnienie lub przebarwienie.
Procedura wstrzyknięcia krok po kroku
Standardowym wyposażeniem jest strzykawka insulinowa U100 29 lub 30 G ze zintegrowaną igłą 4 do 8 mm. Nasza oferta produktowa strzykawki insulinowej BD MICRO-FINE+ 0,5 mL U100 30G x 8 mm dotyczy strzykawki używanej w całym tym protokole. Informacje o materiałach towarzyszących, w tym igłach do penów BD, strzykawkach insulinowych U40 i innym sprzęcie do wstrzyknięć, znajdą Państwo w naszej kolekcji artykułów dla chorych na cukrzycę.
Procedura:
1. Wyjąć fiolkę ze zrekonstytuowaną tesamoreliną z lodówki 5 minut przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć miejscowy dyskomfort.
2. Przetrzeć gumowy korek fiolki jałową chusteczką i poczekać, aż wyschnie.
3. Pobrać docelową objętość do strzykawki insulinowej U100. Dla 2 mg z preparatu 10 mg + 2 mL pobrać dokładnie do kreski 40 IU. Wybić ewentualne pęcherzyki powietrza i ustawić tłok z powrotem na kresce.
4. Wybrać miejsce podskórne w poduszce tłuszczowej brzucha, co najmniej 2 cm bocznie od pępka. Codziennie zmieniać miejsca wokół brzucha, na górnej części uda lub zewnętrznej stronie mięśnia naramiennego, aby zapobiec lipohipertrofii.
5. Uchwycić fałd podskórny i wkłuć igłę pod kątem 90 stopni dla igły 8 mm przy grubości tkanki tłuszczowej podskórnej powyżej 6 mm lub pod kątem 45 stopni przy cieńszych poduszkach tłuszczowych.
6. Wstrzykiwać powoli przez 3 do 5 sekund. Nie aspirować; krótka igła wyklucza ryzyko umieszczenia w naczyniu.
7. Puścić fałd, wyjąć igłę i delikatnie przycisnąć jałową gazą. Nie pocierać miejsca wstrzyknięcia.
8. Wyrzucić strzykawkę do sztywnego pojemnika na ostre odpady. Nigdy nie używać strzykawek insulinowych ponownie.
Tesamorelina a ipamorelina / CJC-1295
Tesamorelina, ipamorelina i CJC-1295 podnoszą krążący GH, ale robią to poprzez różne układy receptorowe, a wynikowa farmakologia różni się istotnie.
Cel receptorowy. Tesamorelina wiąże receptor GHRH. Ipamorelina wiąże receptor greliny (GHSR-1a) jako selektywny sekretagog hormonu wzrostu (GHS). CJC-1295 jest sam analogiem GHRH, wiążącym ten sam receptor co tesamorelina, ale z łącznikiem kompleksu powinowactwa do leku (DAC), który wydłuża jego okres półtrwania do około 6 do 8 dni zamiast 30 minut.
Architektura pulsu GH. Tesamorelina wywołuje ostry, krótki puls za pośrednictwem GHRH za każdym razem, gdy jest wstrzykiwana, naśladując fizjologiczną pulsacyjność. Ipamorelina wywołuje podobnie ostry puls, ale poprzez inną wewnątrzkomórkową kaskadę sygnałową, która nie podnosi kortyzolu, prolaktyny ani ACTH (w przeciwieństwie do starszych GHS, takich jak GHRP-6). CJC-1295 z DAC wywołuje trwałe, płaskie podwyższenie podstawowego wydzielania GH, bardziej przypominające HGH niż GHRH, dlatego bywa łączony z krótko działającym GHS, aby przywrócić pulsy.
Dawka i częstość. Tesamorelinę dawkuje się 2 mg SC raz na dobę przed snem. Ipamorelinę dawkuje się zazwyczaj 100 do 300 mcg SC dwa lub trzy razy na dobę. CJC-1295 z DAC dawkuje się raz lub dwa razy w tygodniu w dawce 1 do 2 mg. Tesamorelina ma jedyne zatwierdzenie FDA w tej grupie; pozostałe są związkami badawczymi bez rejestracji u ludzi w żadnym miejscu na świecie.
Baza dowodowa. Tesamorelina dysponuje danymi z randomizowanych badań kontrolowanych fazy 3 potwierdzającymi skuteczność w redukcji VAT oraz bezpieczeństwo przez 52 tygodnie codziennego dawkowania. Ipamorelina i CJC-1295 mają jedynie dane fazy 1 dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji oraz dziesięciolecia doniesień ze środowisk kulturystycznych o stosowaniu poza wskazaniami; dla żadnego z tych związków nigdy nie przeprowadzono programu fazy 3.
Łączenie (stacking). Ponieważ tesamorelina i ipamorelina aktywują różne receptory, są często łączone w protokołach badawczych poza wskazaniem rejestracyjnym, aby uzyskać większe, zsumowane pulsy GH niż każdy z nich osobno. Tesamorelina z CJC-1295 łączy dwa agonisty tego samego receptora i nie daje istotnego efektu addytywnego.
Działania niepożądane i profil bezpieczeństwa
W połączonej bazie danych fazy 3 dotyczącej tesamoreliny, obejmującej ponad 800 leczonych osób, najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, niewielki miejscowy krwiak) u około 25 procent osób, bóle stawów i mięśni u 10 do 15 procent oraz obrzęki obwodowe u 6 do 8 procent. Większość z nich była łagodna, większość ustępowała bez interwencji w ciągu pierwszych 4 do 8 tygodni dawkowania, a mniej niż 5 procent uczestników przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych.
Klinicznie istotnym problemem długoterminowym jest metabolizm glukozy. Ponieważ GH antagonizuje insulinę na poziomie wątrobowym i obwodowym, codzienna stymulacja GHRH może w niewielkim stopniu podnosić glukozę na czczo i HbA1c w ciągu 26 do 52 tygodni. W bazie danych fazy 3 średni wzrost HbA1c wynosił około 0,1 do 0,2 procent po 52 tygodniach, co jest klinicznie niewielkie dla większości osób, ale istotne dla każdego z istniejącą wcześniej insulinoopornością lub cukrzycą typu 2. Monitorowanie glukozy na czczo i HbA1c co 12 tygodni w trakcie cyklu badawczego jest standardem.
Przekroczenia wieku dostosowanego zakresu referencyjnego IGF-1 odnotowano u około 15 procent osób przy dawkowaniu 2 mg na dobę. Utrzymujące się podwyższenie IGF-1 jest teoretycznym zagrożeniem w kontekście utajonej choroby nowotworowej i retinopatii proliferacyjnej, a większość protokołów badawczych obejmuje pomiar IGF-1 na początku i po 12 tygodniach, z kryteriami redukcji dawki lub przerwania stosowania przy wartości powyżej 2 odchyleń standardowych od średniej dla danego wieku.
Przeciwwskazania obejmują znaną nadwrażliwość na mannitol (obecny w preparacie), czynną chorobę nowotworową, ciążę, zaburzenia osi podwzgórzowo-przysadkowej (po operacji, napromienianiu lub rozległym urazie) oraz ciężką nadwrażliwość na jakikolwiek składnik liofilizowanego produktu. Jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów o działaniu ogólnym zmniejsza skuteczność tesamoreliny poprzez hamowanie odpowiedzi GH przysadki.
Najczęściej zadawane pytania
Jaka jest typowa dawka badawcza tesamoreliny?
2 mg podskórnie raz na dobę, podawane przed snem, w cyklu trwającym 12 do 26 tygodni. Jest to dawka zarejestrowana przez FDA i dawka stosowana w każdym opublikowanym badaniu fazy 3.
Dlaczego tesamorelinę wstrzykuje się podskórnie, a nie przyjmuje doustnie?
44-aminokwasowy peptyd zostałby całkowicie zhydrolizowany przez pepsynę żołądkową i proteazy jelitowe po połknięciu. Biodostępność doustnej tesamoreliny jest praktycznie zerowa. Podanie donosowe jest podobnie niewykonalne dla peptydu o takiej masie cząsteczkowej; śluzówka nosa nie transportuje skutecznie cząsteczek powyżej około 1000 Da. Wstrzyknięcie podskórne jest jedyną drogą zapewniającą powtarzalną ekspozycję ogólnoustrojową.
Na jak długo wystarcza fiolka 10 mg przy dawce referencyjnej?
Przy 2 mg na dobę fiolka 10 mg wystarcza na 5 dni badań. Jednak zrekonstytuowany roztwór jest stabilny przez około 14 dni w temperaturze od 2 do 8 stopni Celsjusza. Fiolka 10 mg zrekonstytuowana dziś straci ważność z niewykorzystanym peptydem, jeśli cykl zostanie wstrzymany, dlatego wiele protokołów zaopatruje się w kilka fiolek 10 mg zamiast jednej fiolki 20 mg.
Jaki jest okres półtrwania w osoczu?
Peptyd macierzysty ma okres półtrwania w krążeniu wynoszący 26 do 38 minut. Dalszy puls GH osiąga szczyt po jednej do dwóch godzin, a podwyższenie IGF-1 utrzymuje się 24 godziny lub dłużej, dlatego dawkowanie raz na dobę daje efekty w stanie stacjonarnym.
Czym tesamorelina różni się od egzogennego HGH?
HGH jest hormonem końcowym; tesamorelina jest wyzwalaczem o jeden krok wyżej. Codzienna tesamorelina wywołuje pulsacyjne uwalnianie GH, które zachowuje pętlę sprzężenia zwrotnego podwzgórze-przysadka i utrzymuje IGF-1 w zakresie fizjologicznym. HGH wywołuje płaskie, niepulsacyjne podwyższenie GH, które omija pętlę sprzężenia zwrotnego i może podnieść IGF-1 powyżej zakresu fizjologicznego.
Czy tesamorelinę można łączyć z ipamoreliną?
W warunkach badawczych poza wskazaniem rejestracyjnym tak. Ipamorelina aktywuje receptor greliny, a tesamorelina aktywuje receptor GHRH, więc wstrzyknięte razem dają zsumowane pulsy. Połączenie z CJC-1295 (drugim agonistą GHRH) niewiele dodaje, ponieważ populacja receptorów ulega wysyceniu przy dawce referencyjnej tesamoreliny.
Czy Egrifta jest nadal dostępna komercyjnie?
Tak, w Stanach Zjednoczonych, jako Egrifta SV od 2019 roku, z ulepszonym formatem rekonstytucji. Pierwotne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w UE zostało dobrowolnie wycofane przez podmiot odpowiedzialny w 2014 roku z przyczyn handlowych.
Czy tesamorelina jest zatwierdzona w UE?
Nie. Tesamorelina nie jest dopuszczona do obrotu w Unii Europejskiej jako produkt leczniczy stosowany u ludzi. W Stanach Zjednoczonych jest zatwierdzona wyłącznie do zmniejszania nadmiaru tkanki tłuszczowej brzusznej u dorosłych z lipodystrofią związaną z HIV.
Jak przechowywać tesamorelinę?
Liofilizowany proszek: w lodówce w temperaturze od 2 do 8 stopni Celsjusza, chroniony przed światłem, w oryginalnej zamkniętej fiolce, do upływu terminu ważności podanego przez producenta. Roztwór zrekonstytuowany: w lodówce w temperaturze od 2 do 8 stopni Celsjusza, chroniony przed światłem, maksymalnie 14 dni. Nie zamrażać na żadnym etapie, nie wystawiać na temperaturę otoczenia dłużej niż przez krótki czas i wyrzucić każdy roztwór, w którym pojawią się cząstki lub przebarwienie.
Jaki rozmiar BD MICRO-FINE jest odpowiedni?
Strzykawka insulinowa U100 o pojemności 0,5 mL z igłą 30 G 8 mm jest standardowym wyborem dla dawki 2 mg z rekonstytucji 10 mg + 2 mL (co daje pobranie do 40 IU, w granicach pojemności 50 IU cylindra). Jeśli rekonstytucja wynosi zamiast tego 10 mg + 1 mL, pobranie to tylko 20 IU i równie dobrze sprawdza się strzykawka demi 0,3 mL.
Jaka czystość HPLC jest akceptowalna?
Powyżej 98 procent to minimum dla wstrzykiwalnych peptydów badawczych, powyżej 99 procent jest preferowane. Świadectwo analizy powinno zawierać chromatogram HPLC, widmo spektrometrii mas potwierdzające tożsamość zgodną z 5135,9 Da oraz pomiar endotoksyn poniżej 5 EU na mg.
Jak długo powinien trwać cykl badawczy?
Typowe cykle obejmują 12 do 26 tygodni codziennego dawkowania, po których następuje co najmniej 8 tygodni wymywania. Efekt redukcji VAT jest wykrywalny po 8 tygodniach i osiąga plateau między 26 a 52 tygodniem; prace nad funkcjami poznawczymi opublikowane przez Bakera i współpracowników trwały 20 tygodni. Całoroczne ciągłe dawkowanie nie ma dodatkowych danych o skuteczności i stopniowo osłabia amplitudę pulsów poprzez desensytyzację receptorów.
Podsumowanie
Tesamorelina zajmuje wyjątkową pozycję w krajobrazie badań nad peptydami. Jest jedynym analogiem GHRH z pełną dokumentacją fazy 3 i obowiązującym zatwierdzeniem FDA, jej farmakologia jest dobrze scharakteryzowana w ciągu dwóch dekad prac klinicznych, a protokół dawkowania jest ustandaryzowany na 2 mg podskórnie raz na dobę przed snem. Dla badaczy, którzy już pracują z peptydami podawanymi podskórnie, ślad operacyjny jest niewielki: fiolka 10 mg, woda bakteriostatyczna, strzykawka insulinowa U100 i lodówka. Obliczenia są jednoznaczne przy 10 mg + 1 mL (20 IU na dawkę 2 mg) lub 10 mg + 2 mL (40 IU na dawkę 2 mg).
Wyłącznie do celów badawczych. Indywidualna odpowiedź, tolerancja i kinetyka IGF-1 są różne, a każdy program badawczy powinien obejmować badania laboratoryjne na początku i w trakcie obserwacji. Przewodnik po dawkowaniu retatrutydu omawia stronę trójagonisty GLP-1/GIP/glukagonu w rodzinie peptydów metabolicznych dla badaczy pracujących z wieloma związkami.
Zastrzeżenie medyczne
Ten wpis na blogu ma charakter wyłącznie informacyjny i nie zastępuje profesjonalnej porady lekarskiej. Tesamorelina jest lekiem zatwierdzonym w Stanach Zjednoczonych wyłącznie w lipodystrofii związanej z HIV, nie jest już zatwierdzona jako lek w Unii Europejskiej, a wszystkie inne zastosowania mają charakter eksperymentalny.
Wszelkie informacje dotyczące dawek, protokołów rekonstytucji i zastosowań opierają się na opublikowanych, recenzowanych badaniach, materiałach z etykiety FDA oraz doniesieniach użytkowników, ale mogą być niedokładne lub niekompletne. Indywidualne reakcje, profile bezpieczeństwa i status regulacyjny mogą znacznie różnić się między jurysdykcjami i między osobami.
Przed zastosowaniem tesamoreliny lub jakiegokolwiek innego peptydu należy skonsultować się z wykwalifikowanym lekarzem lub pracownikiem ochrony zdrowia. Artykuł ten nie zachęca do stosowania tesamoreliny poza wskazaniami. Autor i parahealth nie ponoszą odpowiedzialności za działania niepożądane, urazy ani zdarzenia niepożądane wynikające ze stosowania informacji omówionych w tym artykule.
Wyłącznie do celów badawczych. Nieprzeznaczone do spożycia przez ludzi.
